Епифань основана во второй половине XVI века племянником Ивана Грозного для защиты Москвы от набегов крымских татар. Сначала это была деревянная крепость с башней, которую защищали около 700 воинов.
В 1606-1607 годах местные жители примкнули к восстанию Болотникова против крепостного права. Слабость власти Василия Шуйского не позволила сразу подавить мятеж.
По приказу Петра I в начале XVIII века недалеко от посёлка началась прокладка первого в российской истории канала, целью которого было организовать судоходство из Волги в Дон. Но до конца воплотить идею не получилось, канал оказался местного значения и прослужил недолго. Остатки шлюзов к настоящему времени полностью исчезли.
В 1777 году указом Екатерины II Епифань становится городом, центром Епифанского уезда. Постепенно идёт развитие торговли, организуется ежегодная ярмарка. С 1926 года статус города был утерян, Епифань приходит в упадок.
Сейчас посёлок снова возрождается благодаря потоку туристов на Куликово поле. С 2002 года во время Медового Спаса проводится ярмарка, где можно попробовать местный мёд и медовуху, сваренную по старинному рецепту.